La historia de esta advocación se remonta al año 1409. En Valencia, España, una mañana de ese año, un fraile mercedario se dirigía a la catedral para la misa. En el camino vio a un grupo de muchachos maltratando a un enfermo mental que vivía en la calle. Esto lo impactó mucho y enseguida fue en ayuda del pobre hombre.
Quedó tan impactado por ese hecho que cambió por completo lo que iba a decir en la homilía de la misa. Habló sobre una llamada a la caridad hacia los inocentes y desamparados abandonados en las calles, presos de abusos y maltratos. Sus palabras no cayeron en el vacío, ya que un hombre tomó la decisión de construir un hospital para los enfermos mentales y para todos los abandonados, para que tuvieran allí asistencia gratuita. Así mucha gente se sumó al proyecto, formaron una cofradía, y juntaban dinero y recursos para mantener la obra. En el hospital se atendía a los dementes, a los náufragos, a las prostitutas, y también se ayudaba a los condenados a muerte.
En ese contexto, se vio la necesidad de proporcionar una imagen de la Virgen para representar el patrocinio sobre los dementes del Hospital y la piadosa Cofradía. Por decreto del Rey Fernando el Católico firmado en Barcelona el 3 de junio de 1493, la advocación recibió el título de Nuestra Señora de los Inocentes y de los Desamparados.
Tres peregrinos jóvenes se ofrecieron como escultores para tallar la imagen de esta nueva advocación. Al cabo de tres días, la cofradía encontró la imagen terminada, pero desaparecidos los tres peregrinos. Lo que dio origen a la leyenda de que fue tallada por ángeles.
Pronto la imagen alcanzó tanta devoción que en 1652 construyeron una basílica para su veneración.
